FDA警告：超声造影剂继续导致死亡病例

来自：科讯网信息中心

　　FDA官员上周五报道，从2007年10月开始，FDA又接到4例在心脏医学成像中注射Definity后的死亡报告。
　　6月24日，FDA将就此药物的问题召开顾问委员会会议。在会前发布的一份报告中，FDA提到一例充血性心力衰竭的患者在用药5 min内死亡。FDA接到的另外一份报告称一位患者在注射Definity数分钟之内发生心搏骤停，但此患者后被成功复苏。
　　Definity副反应引起广泛的关注源于2007年10月，当时FDA在接到包括7例死亡在内的200份严重过敏反应的报告后，给超声对比剂增加了一个黑框警告，指明该类药物的心肺并发症包括：心搏骤停、心脏节律问题、低血压和低血氧。该警告涉及Lantheus医学影像公司（原百时美施贵宝医学影像公司）的Definity以及GE医疗的Optison。
　　FDA声明“由于Optison在2005年11月到2007年10月没有销售，近期的上市后严重副反应报告主要涉及Definity。”
　　FDA要求修改上述两种药物的说明书中处方信息的警告和禁忌症部分的行动，考虑了相关的临床反映：“对于某些患者，（上述）对比剂能够提供重要的诊断信息”。
　　近来FDA正与上述两药的生产厂商密切合作，开发一个风险评估和管理程序，并开展两项相关临床研究。FDA已邀请上述两药的生产商，以及目前未在美国上市的另一个超声造影剂SonoVue的生产商参加顾问委员会会议。
　　FDA将在顾问委员会上咨询外部专家团，从而对更好、更安全的新影像产品研发提出安全要求。

要引起重视！

国内好像用的不多吧

Definity是百时美施贵宝公司生产，与超声成像联合诊断心脏疾病。

声学造影剂分类
    （一）按作用原理分类：
    1、负性造影剂：为透声好的液体，原理是液体作为良好的透声窗，有利于脏器、病灶显示及液性暗区衬托病灶，使病变清晰，常用的有水、生理盐水、葡萄糖溶液、胃窗声学造影剂、甘露醇等。国外有一种称为SonoRx(Bracco Diagnostics)的口服造影剂，其把纤维素液和消气型药物二者的声学优点组合起来，主要成份包括纤维素( 7.5g/dl, 纤维长度22μm )和二甲硅油( 0.25% simethicone )。
    2、正性造影剂：主要包括微粒造影剂（混悬液、乳剂）及微气泡造影剂，基本原理：①造影剂与周围组织声阻抗差大，可改变声波在组织间的吸收、反射、散射和折射，从而使所在部位的回声信号增强；②造影剂进入血管内成为非常好的散射体，能明显提高多普勒信噪比，增强多普勒信号；③造影剂微气泡进入血管内，遇到超声照射可在谐振频率附近做大幅度的振动，产生较强的超声非线性效应，检测其并使之显像，即为谐波造影。
    （二）按用途分类：
    1、诊断用造影剂：大致分可为：①常规造影剂：如双氧水、二氧化碳发泡剂、超声晶氧、Echovist、Albunex等；②组织定征造影剂：如Levovist 、Sonavist、Sonazoid 和SonoVue等；③靶向造影剂：包括器官、组织及细胞靶向造影剂, 组织定征造影剂相当于器官、组织靶向造影剂。
    2、治疗用造影剂：包括两大类治疗用途。其一，通过造影剂增强超声生物效应，如提高高强度聚焦超声的治疗效果；其二，造影剂作为运输工具来运送治疗药物。
    （三）按能否通过肺循环分类：
    1、不能通过肺循环的造影剂：有双氧水、超声晶氧、二氧化碳发泡剂、手振空气微泡、较差的声振微泡及Echovist等。
    2、能通过肺循环的造影剂：有手振氟碳微泡、较好的声振微泡、声微显、全氟显、Albunex、Levovist、Sonavist、Optison、SonoVue等。
    （四）按组成及形式分类：
    1、第一代无壳膜游离微气泡造影剂：以双氧水、超声晶氧、二氧化碳发泡剂等为代表。
    2、第二代包裹空气微气泡有壳膜型造影剂：以Albunex、Echovist和 Levovist为代表（在国外属第一代）。
    3、第三代包裹高分子氟碳气体微气泡有壳膜型造影剂：代表的产品有Optison、SonoVue等（在国外属第二代）。

微气泡造影剂的过去、现在及将来：
    1968年Gramiak首先发现心内注射染料靛氰蓝绿后心腔内出现浓密的回声，提出了心脏超声声学造影的概念。七十年代末期至八十年代初国内外采用双氧水、二氧化碳气及二氧化碳发泡剂进行心脏声学造影取得成功。
    1984年Feinstein 发明声振法制备微气泡造影剂后，超声声学造影取得飞速发展，尤其近年来微气泡造影剂及超声新技术的不断改进，使静脉法心肌声学造影、心脏外声学造影成为可能，极大地拓宽了超声声学造影的应用范围。
下面简单介绍一下国内外微气泡声学造影剂研究进展。
    （一）国外研制与生产情况：
    1、第二代微气泡声学造影剂：
    第二代微气泡声学造影剂是以空气、氮气或氧气为主要成分，稳定性及增强效果欠佳。主要产品有：
    ⑴Echovist（SHU-454）：德国先灵公司研制的半乳糖空气气乳剂，微气泡平均直径3μm，用于右心及子宫输卵管声学造影。
    ⑵利声显（Levovist ，SHU-508A）：德国先灵公司研制，由乳糖与棕榈酸组成，空气微泡平均直径2-4 μm，经静脉注射能通过肺循环，主要用于心腔、心脏外声学造影。
⑶Albunex：美国Molecular  Biosystems公司研制，是含空气的白蛋白微泡，平均直径3-5μm，浓度3~5×108  个/ml，血中半衰期＜1分钟，毒副反应较少，用药安全，主要用于心腔声学造影及心脏外多普勒增强造影。
    2 、第三代微气泡声学造影剂：
      第三代微气泡声学造影剂均是由氟碳类物质制备成的微泡、乳剂或脂质体，该类物质分子量比空气大得多，且为惰性气体，不易穿过微泡壁而扩散，在血管内停留的时间足以满足实际应用的需要，显示出极佳的开发应用前景。
    ⑴SonoVue（BR1）：意大利Bracco公司产的脂类外膜包裹的六氟化硫(H2SF6)微泡，平均直径为2.5μm，浓度为2×108个/ml，最适合3～5MHz探头频率成像，可使心肌二维显影。
    ⑵Optison (FS069)：美国Molecular Biosystems公司产品，为5%人血白蛋白溶液通过超声处理将全氟丙烷气体包裹成直径为2～4μm，浓度为5～9×108个/ml的微气泡混悬液，静脉输注造影效果比Albunex强，持续时间更长。
    ⑶Aerosomes(Definity，MRX-115)：美国ImaRx制药公司的脂质体包裹氟化碳气体的微泡产品，包膜厚度约0.22μm，直径8～10μm, 浓度为1.2×109个/ml，本品有副作用及声衰减现象。
    ⑷Imavist(AFO-150)：美国Alliancep Pharmaceutical制药公司产品，由全氟已烷和表面稳定剂组成，其微泡平均直径5μm，浓度5.0×108个/ml，静注后显影效果好，安全可靠，无明显声衰减。
    ⑸PESDA：为声振右旋糖酐白蛋白氟碳气体微泡，平均直径4～6μm，浓度1～6×109个/ml，临床应用无明显毒副作用，但后方声衰减较严重，可心肌显影。
    ⑹Echogen(QW-3600)：由Sonus公司产的液态乳，内含2.2%全氟戊烷(C5F12)微滴，直径0.2μm，浓度1.0×109个/ml，进入体内后转化为数微米的微气泡，心肌显影清晰而持久，可能因为毒副作用，已中止了研制。QW7437为QW-3600的改进型，其降低了气泡的血管壁粘滞性和融合性，动物实验显示静脉注射后微泡在微循环中存在的时间超过5分钟，99.5%的微泡不粘滞于血管壁，表明该造影剂具有心肌显影时间长的应用潜力。
    ⑺NC100100：挪威Nycomed公司生产的氟碳微泡造影剂，平均直径3.4μm。
⑻Sonvist（SHU-563）：是一种由氰基丙烯酸酯外壳包裹的微气泡造影剂，经静脉注射后约98%被肝脾的网状内皮系统吞噬，可用于组织特异性显像或声学激励发射成像（SAE），对肝脏占位病变的检出及鉴别有较大意义。
　　（二）国内研制及生产情况：
    1 、第一代微气泡声学造影剂：
    ⑴双氧水：注入体内后，在血液或组织中过氧化氢酶的作用下释放出氧气产生造影效果，理论上1ml 3%双氧水产气量为10ml，游离气泡的平均粒径为53μm，其最大问题是毒副作用大，临床主要用于右心声学造影及子宫输卵管声学造影等。
    ⑵超声晶氧：双氧水的改良剂型，毒副作用及效果较双氧水有改善，有气栓危险，用途同上。
    ⑶CO2发泡剂：通过两种物质起化学反应释放出CO2气体后注入体内产生造影效果，游离气泡的平均粒径大于50μm，由于CO2气体在液体中溶解度大，因此其造影效果较差，但气栓危险小，临床主要用于右心声学造影。
    ⑷手摇空气造影剂：气泡的平均粒径约20～40μm，稳定性极差，造影效果欠佳，但由于气体用量可控制，安全性方面要比双氧水高。
    ⑸手振空气造影剂：通过往复运动切割可将气泡的平均粒径降到13μm，该方法制备的造影剂稳定性较差，正确掌握方法造影效果好，气体用量少0.1～0.5ml，安全性高，目前只用于子宫输卵管声学造影。
    ⑹声振空气造影剂：差的声振空气微泡造影剂质量与手振空气微泡造影剂类似，仅能用于右心声学造影及子宫输卵管声学造影。
    2 、第二代微气泡学声造影剂：
    ⑴声微显：南方医院的声振白蛋白空气微泡，商品名东冠注射液，其整体上与Albunex类似，于1999年以近千万转让给广西北生药业股份有限公司，但到目前为止还未见到其生产及上市的报道。
    ⑵手振氟碳微泡造影剂：用库氏记数仪所测中位粒径为7μm，浓度1.5×108个/ml，静脉注射能达到左心甚至心肌声学造影效果，但微泡的均匀性稍欠佳，早期后方可有轻度衰减，经动物实验及临床试用表明，正确的制备及注射方法下，该微泡安全。
    3、第三代微气泡声学造影剂：
    ⑴全氟显：南方医院的白蛋白包裹全氟戊烷气体微泡。该品经一些科研项目试验表明其用量小，无毒副作用，造影方便，能经静脉注射实现心肌显影。
    ⑵北京阜外医院超声实验室谢峰等研制的FX430和FX530：与PESDA类似，但气体成份不同，静脉注射后能产生可靠的心肌显影，有剂量依赖性，即较大的剂量能产生较强的心肌对比作用。
    ⑶北京解放军总医院心内科与超声科两个单位进行氟碳微气泡超声造影剂制备研究，分别为多聚体微泡造影剂及表面活性剂稳定的微泡造影剂。
    ⑷西安交通大学生物医学工程系的含蔗糖白蛋白包膜氟碳微泡。
    ⑸第三军医大学新桥医院超声科的白蛋白包膜氟碳微泡及脂质体包膜氟碳微泡。
    ⑹北京军区总医院的白蛋白包膜氟碳微泡。
    ⑺珠江医院的白蛋白包膜氟碳微泡。
    ⑻第四军医大学西京医院超声科的包膜氟碳微泡等。
    （三）微气泡超声造影剂的将来
    治疗用微气泡超声造影剂不但能携带药物到特定的靶器官，且通过其生物学效应，提高药物的治疗效果，因此治疗用微气泡声学造影剂将是今后研发的重点。
诊断用微气泡超声造影剂体外的稳定性基本解决，体内的稳定性仍欠佳，血管内存留时间短，解决的办法是选用合适的包膜材料及降低微泡的直径，如制备纳米微气泡超声造影剂，同时仪器的技术要做调整或重新开发新的技术。

超声造影探测技术：
    1、M型超声：较少应用。
    2、二维超声：常用方法，缺点是对造影剂的敏感性低，需较多造影剂才能产生造影效果。
    3、伪彩色编码技术（Pseudo-color Coding）：利用人眼对彩色图像的辨别能力强于黑白图像的特点，按不同的灰阶强度编成各种颜色，使造影后的组织灰阶强度更易于识别。
    4、彩色血流图（Color Doppler Imaging，CDI）：包括彩色多普勒血流图、彩色多普勒能量图、彩色多普勒速度能量图等，优点是对造影剂的敏感性非常高，少量造影剂能产生造影增强效果，且对机器要求不高， 缺点是易彩色溢出，产生伪像。
    5、能量多普勒组织成像（Doppler Power Tissue Imaging，DPTI）：主要用于心肌声学造影。
    6、二维灰阶血流成像（B-Flow）技术：可用于心脏外声学造影。
    7、背向散射积分(integrated back scatter，IBS)成像技术：有利于造影的定量分析。
    8、数字减影技术（Digital Subtraction Image Technique）：将无关的图像信号滤掉，显示造影增强效果。
    9、三维超声成像（Three-dimensional Ultrasound Imaging）：包括：①单纯三维超声造影成像：价值有限；②三维彩色多普勒谐波造影成像：对肿瘤的鉴别诊断有较大价值；③三维灰阶谐波造影成像：对肿瘤的鉴别诊断及心功能的测定有较大价值。
    10、谐波成像(Harmonic Imaging，HI)技术：分自然组织谐波成像(native tissue harmonic imaging，NTHI)和造影剂谐波成像(contrast agents harmonic imaging，CAHI)两种。
    1）物理声学基础：超声波在组织中随传播距离的增加，有谐波产生，但组织的谐波信号微弱，主要反射和散射基波。含气体微泡造影剂在超声场作用下，除常规散射基波外，尚发生运动而再“发射”超声波，回波频率与基频的关系在外加声压较弱时为线性关系，为基频共振，产生以基频为主的一次谐波，二倍和三倍于基频的二次和三次谐波稍有显示。随着外加声压的不断增加，则会出现非线性复杂运动，相继出现高次谐振、分谐振、高次分谐振等。传统的超声仪只接收基波信息成像，谐波成像时，仪器通过带通滤波，只提取谐波信号进行成像。无造影剂存在时，谐波信号来自组织，称自然组织谐波成像，有造影剂存在时，谐波信号主要来自造影剂微泡，称造影剂谐波成像。
    2）两大主要技术原理：包括：①高MI和微泡的破裂：高MI指MI设置在1.0～1.7左右（仍在公认的诊断超声安全域之内）。此时，微泡破裂、解体，导致声束和反射体之间相关性突然消失的效应被称为触发式超声发射（Stimulated Acustic Emission，SAE）。微泡破裂、解体时会产生瞬间高强度、丰富谐频信号，造影剂信号检测技术能够捕获到这一瞬间消失信号，使人们能掌握微泡在组织中即时分布情况，即高MI技术能允许毛细血管床造影成像，但是，高MI造影成像时基本耗尽了受检目标内的所有微泡，为保证下次造影效果，有必要空出一定时间让微泡再次充盈被检区血管。所以，高MI都采用了间歇延迟扫查（Interval-delay Scanning）或触发成像（Triggered Imaging）技术。②低 MI和微泡的振动：低MI状态指MI设置0.1～0.7左右，甚至更低。采用低MI技术时，声场中的微泡在保持完好不破碎的前提下，作稳定的共振产生谐频信号。由于微泡不受破坏，因此低MI可进行连续造影成像，实时显示微泡在受检区血管内的分布和运动情况，使检查者获取受检区血管的动态血流信息，即低MI技术也能允许受检区血管床造影成像。所以，低MI技术极具发展前景。实际应用时常将两大技术结合，即在高MI间歇延迟期间常采用低MI法成像作病灶跟踪超声扫查。
    3）成像方法：
    包括：①连续式扫查（Continuous Scanning）；②间歇延迟扫查（Interval-delay Scanning）或瞬间反应显像（Transient Response Imaging，TRI）或 触发成像（Trigger Imaging，TI）。
    4）具体成像技术：
    ⑴组织谐波成像（native tissue harmonic imaging，NTHI）：能明显增强左、右心声学造影效果，不适用于心肌声学造影及心脏外声学造影。
    ⑵灰阶二次谐波成像（Second Harmonic Imaging，SHI）：在接收回波时有意抑制基波，重点接收两倍于发射频率的二次谐波背向散射信号。二次谐波信号不含组织在基波水平上产生的杂波干扰，故图像信噪比较高。优点是对造影剂较敏感、无溢出伪像，可用于心肌声学造影，缺点是敏感性还不够理想及造影剂用量大。
    ⑶组织能量谐波成像：主要用于心肌声学造影，较灰阶二次谐波成像所获得的造影回声信号强。
    ⑷血流多普勒谐波成像：包括彩色多普勒速度谐波成像、彩色多普勒能量谐波成像、彩色多普勒速度能量谐波成像等，其中彩色多普勒能量谐波成像技术大大提高了谐波对造影剂探测的敏感性，造影增强效果明显，缺点是还存在彩色伪像。
    ⑸闪烁成像技术（Flash Echo Imaging）、组织特异性显像、触发式超声发射（Stimulated Acustic Emission，SAE）、造影剂探测技术（Agent Detection Imaging，ADI）：上述技术均为高MI下诱发微泡破裂，微泡破裂、解体时产生瞬间高强度、丰富谐频信号及多普勒信号，检测上述信号并显示为灰阶图或彩色多普勒图，该类技术对组织血流灌注研究具有较大意义。
    ⑹反向脉冲谐波成像（Pulse Inversion Harmonic Imaging，PIHI）或反向相位谐波成像（Phase Inversion harmonic imaging，PIHI）：常规谐波成像技术的不足在于滤波器在滤掉基波的同时也滤掉同波段内的部分谐波信号，故在某种程度上减少了造影剂的灵敏度。反向脉冲法的本质是发射两束形状相同、方向相反的脉冲进入组织，信号返回时，来自组织返回的线性信号呈振幅相等而方向相反的波型，经相加被删除。另一方面，来自微泡返回的非线性谐波信号，可凑取至位相相同的波型而使振幅增大，即产生纯的谐波信号，从而提高了分辨率，可增加造影剂的灵敏性、减少造影剂的用量。
    ⑺C3-ModeTM造影三频段接收技术：也采纳发射两束脉冲进入媒质的方法，与反向脉冲法不同之处是两束脉冲的方向和形状完全相同，且第二个脉冲采用短暂延迟发射技术，当合成返回信号时，来自组织线性信号波型的相位差极小，稍加处理即可删除，而来自微泡非线性二次谐波（second  harmonic）、次谐波（Subharmonic）、超谐波（Ultraharmonic）信号则不然，可以得到累积和保存并用于成像，也达到与反向脉冲谐波成像类似的目的。此外对于在爆破过程中很强的气泡破裂回波，其中夹杂着基波内的组织回波等其它无用信号，C3-ModeTM 技术使用时域非相关比较，提出基波段内造影剂气泡的回波信号，同时用以显像。这样的处理，使得信号强度几乎三倍于仅使用二次谐波的成像效果，敏感性和空间分辨率也得到明显提高。
    ⑻实时编码谐波造影成像（Coded Harmonic Angio，CHA）：是编码成像技术与反向相位谐波成像技术结合的产物，可提高造影效果。
    ⑼相干造影成像技术(coherent contrast imaging，CCI)：在相干成像的基础上，采用单脉冲抵消技术去除基波信号及线性信号，在保持高帧频的同时使微泡破坏程度降到最低，用于实时造影成像。
⑽相干脉冲系列技术（Coherent Pulse Sequence，CPS）：在相干成像的基础上，采用连续发射一组脉冲，提取来自微泡非线性二次谐波（second  harmonic）、高次谐波（Super harmonic）及有谐变的基波信号用于成像，特点是提高了信噪比，造影效果好。
    ⑾实时造影匹配成像技术（Contrast Tuned Imaging，CnTi）：采用频域处理来提取有用的造影剂气泡返回声波中的二次谐波分量。具体是通过发射纯净波形，大动态范围数字放大，自适应A/D和动态滤波技术，获取有用的二次谐波信息进行二维灰阶成像，其信噪比高，实时谐波成像好。
    ⑿次谐波成像（subharmonic imaging）：如1/2次谐波成像、1/3次谐波成像。由于组织几乎不产生次谐波，因此其信噪比高，谐波成像好。
    ⒀高次谐波成像（super harmonic imaging）：如3次谐波成像、4次谐波成像。其具有较高的信噪比，有利于低MI下实时谐波成像。

超声造影分析方法：
    1 、定性分析：采用目测法分析造影结果。
    2 、定量分析：包括：
    ⑴视频密度分析法：组织的回声信号经传统成像方式形成二维灰阶图，视频分析法即对该灰阶图的灰阶分级水平及其分布进行分析，方法有：①灰阶直方图；②计算机定量分析回声的灰阶值及其分布；③纹理参数分析。由于视频信号并非组织的原始回声信号，其受动态范围的限制，信号被压缩并有丢失，因此准确性低（有人称之为半定量技术）。目前分析结果主要是根据注射方法不同得出弹丸注射法的时间-强度曲线及持续滴注法的再充盈曲线。主要参数有时间-强度曲线的产生显影的时间、达到峰值强度的时间、峰值强度、峰值强度减半时间、曲线下面积、曲线上升、下降速率等及再充盈曲线的平台强度与再充盈速度等。
    ⑵声学密度（AD技术）定量分析法：AD技术可获取组织背向散射积分形成的数字图像，动态范围大，由此获得的数据是线性的，提高了定量分析的准确性，分析方法、参数与视频密度分析法类似。

超声声学造影在妇产科的应用
妇产科超声声学造影始于八十年代中期，为宫腔内直接注射造影剂，以评价子宫及输卵管疾病。
九十年代末期，国内外已有静脉法多普勒增强造影及三维多普勒增强造影在妇产科疾病诊断中的应用报道，拓宽了超声声学造影在妇产科疾病中的应用范围。
预计今后新造影诊治技术的应用将进一步增加妇产科超声声学造影的应用范围及应用价值。
                              第一节 宫腔声学造影
    宫腔声学造影（sonohysterography，SHG）是通过宫腔内灌注造影剂，增加组织间声阻抗差和膨胀宫腔，而达到在超声下显影和诊断的方法。
自1993年Parsons应用经阴道宫腔声学造影诊断宫内病变以来，国内外学者相继开展了此项技术，并进一步扩大了临床应用范围。
    （一）适应症
    1、异常子宫出血，疑有宫内病变者。   
    2、宫内手术后月经过少、闭经、周期性腹痛、不孕或习惯性流产，疑有宫腔粘连者。
    3、二维超声、诊断性刮宫（诊刮）或子宫输卵管碘油造影（HSG）疑有宫内病变、子宫畸形或宫腔粘连，需获取更多诊断信息者。
    4、宫内取节育器失败或超声提示有宫内节育器嵌顿者。
    5、自然流产、人工流产、引产或剖宫产后阴道流血、经刮宫无效、疑有妊娠组织残留者。
    6、探查原因不明的不孕症或习惯性流产的宫内因素。
    7、诊刮或内膜活检时协助确定取材部位，可减少因取材不当而发生的假阴性结果。
    （二）相对禁忌证
    1、盆腔感染。
    2、多量子宫出血或月经期。
    3、近期子宫穿孔。
    4、生殖道结核，未经抗结核治疗者。
    5、宫颈癌。
    6、严重内科疾病，不能耐受膨宫操作。
    （三）造影剂
    1、负性造影剂  有生理盐水和5%葡萄糖等，评价宫腔内病变的效果佳。
    2、正性造影剂  优点是有助于子宫腺肌症的诊断。                             
    （四）宫腔声学造影检查方法
    1、超声扫查途径的选择：一般宜选用经阴道扫查。中位子宫或病变范围较大时，可选用经腹扫查。
    2、检查时间：月经干净后5天内，不规则子宫出血或绝经后出血者可在阴道流血停止后即进行，经止血治疗后仍有少量阴道流血，可酌情予以抗生素治疗后再行检查。
    3、术前评估和准备：术前先行TVS或TAS，了解子宫位置和大小，便于选择扫查途径和插管，并可与造影结果对照。
    4、操作方法及步骤：
  （1）受术者排尿后取膀胱截石位（拟行TA-SHG者需适当充盈膀胱）。
  （2）常规消毒、铺巾、插管。
  （3）用生理盐水适度充盈导管前端球囊以阻塞内口。 
  （4）在TVS或TAS监测下经导管缓慢注入灭菌生理盐水10 ~ 30ml。
    5、观察项目：
    ⑴宫腔形态和内膜光滑度、厚度（单层）及对称性。
    ⑵宫内有无异常团块状回声，其位置、大小、形态、内部回声、基底部情况及其与肌层的关系。
    ⑶子宫肌层厚度、回声和对称性及附件情况。
    （五）并发症
    1、迷走神经紧张综合征：出现出汗、恶心、低血压和心动过缓等一系列症状，严重者可致心跳骤停。应用阿托品0.5mg（肌注）有预防作用。
    2、感染：SHG术后偶可发生子宫内膜炎。
    （六）正常宫腔声学造影表现：子宫矢状切面和横切面观察均显示子宫腔形态正常，内膜表面光滑，前、后壁内膜厚度基本一致。
    （七）宫腔声学造影在妇产科的临床应用
    1、宫内病变（intrauterine pathologies）
    （1）粘膜下子宫肌瘤(submucous myoma)：肌层突向宫腔的圆形或类圆形低回声或等回声团块，不随造影剂冲击而摆动。宫腔变形，肌瘤突出部分表面可见内膜高回声线包绕，表面光滑，基底处内膜高回声线中断。基底部多较宽（广基），少数有蒂。可单发或多发。
    （2）子宫内膜息肉(endometrial polyp)：单发或多发，为附于宫腔壁上的高回声团块，回声均匀，边缘光滑，可随造影剂冲击而摆动。其形态多样，呈卵圆形、圆锥形、杆状形或梭形等，有蒂或基底部较宽。内偶可见小囊泡样无回声区。宫腔形态无改变，内膜与肌层的分界完整，基底处内膜强回声线无中断。
    （3）子宫内膜癌(endometrial carcinoma)：内膜不规则增厚，回声不均匀，表面不平整，或显示为宫腔内不规则团块，边缘不光滑，有乳头样突起，内部回声不均匀。有肌层浸润者，内膜与肌层的分界连续性中断。
    （4）子宫内膜增生过长（endometrial hyperplasia）：弥漫或局部内膜增厚（单层增生早期和绝经后>3mm，分泌期>8mm），表面光滑，与肌层的分界完整，有时内部可见小囊泡样无回声区。
    2、宫腔粘连（intrauterine adhesion）
    分中央型和周围型，前者粘连位于子宫前后壁间，显示为宫腔不能充分膨胀，内有或薄或厚的粘连带，与宫腔前后壁相连。后者粘连位于宫底、子宫侧壁或宫角内，显示为宫腔变形，宫腔偏于一侧。
    3、先天性子宫畸形（congenital uterine malformation）
    SHG能清晰显示子宫和宫腔形态，可有效地判断子宫畸形及其类型。如双角子宫，于子宫底部横切面显示为呈蝶状或分叶状的两个充盈有造影剂的子宫角。纵隔子宫的宫腔虽然也呈分叶状，但宫底部水平横切面显示外形正常。
    4、 内节育器嵌顿（embedment of IUD）
    SHG能清晰显示IUD的形态、大小、在宫内的准确位置和异常嵌入肌层的程度，不仅能明确IUD嵌顿的诊断，还有助于取器方式的选择，如为浅嵌顿，即嵌入肌层的IUD靠近宫腔表面，可经阴道用钩钳取出或在宫腔镜下取出，而深嵌顿，即嵌入肌层的IUD已近子宫浆膜层或部分已穿出子宫，宜行经腹手术取出。
    5、 妊娠组织残留（residual trophoblastic tissue）
    宫腔内的不规则团块，回声不均匀，边缘不整，可随造影剂冲击而飘动。
    6、 子宫腺肌症
    造影时经导管注入正性造影剂到宫腔后，迅速出现一条强回声带，随后向宫壁中弥散，呈树枝状或斑点状强回声为阳性，据报道该方法诊断准确率达77% ~ 81%。若造影后仅见宫腔呈强回声带，观察5分钟未见宫壁中有任何变化者为阴性。
    7、其它
    宫腔声学造影能完整显示宫腔轮廓及形态特征，并使子宫肌壁清晰可辨，有助于多发性肌瘤的定位诊断、盆腔肿块与子宫关系的鉴别诊断。
                                  第二节 子宫输卵管声学造影
    适用于不孕症妇女。负性造影剂可以采用生理盐水，准确性低。正性造影剂可以选用双氧水、二氧化碳发泡剂、超声晶氧、手振微泡、声振微泡、声微显、全氟显、Echovist及Levovist等，多能准确判断双侧输卵管通畅性。
    （一）方法 
  扫查途径、检查时间、操作方法及步骤基本与宫腔声学造影相同，通过宫腔导管每次向宫腔内注入适量微泡造影剂。经腹超声检查受检者需适度充盈膀胱，经阴道超声检查不需特殊准备。
    （二）相对禁忌证
    与宫腔声学造影相同。
    （三）观察指标
    1. 有无造影剂由宫腔向两侧输卵管内流动、流动快慢、流动量多少及造影剂是否进入盆腔。
    2. 造影后盆腔是否出现积液或积液量是否增加。
    3. 造影后双侧附件是否出现长条形液性暗区。
    （四）判定标准
    1. 输卵管通畅  注入造影剂后，见大量造影剂由宫腔进入输卵管，呈强回声线状，在输卵管内快速流动，最后经伞部流入盆腔，造影后盆腔出现积液或积液量增加。
    2. 输卵管不全梗阻  推注造影剂有一定阻力，宫腔以及不全梗阻的近端输卵管内强回声造影剂流动缓慢，而梗阻处则见细小强光点较快速度通过，伞端有少量强回声造影剂流入盆腔，造影后盆腔出现积液或积液量增加。
    3. 双侧输卵管梗阻 造影剂推注阻力大，患者感下腹胀痛，同时宫腔明显分离并见强回声造影剂在宫腔内涡流或停滞，伞端无强回声造影剂流入盆腔，造影后盆腔无积液或积液量不增加。
    （五）并发症 
    1、迷走神经紧张综合征：可应用阿托品0.5mg（肌注）预防或治疗。
    2、感染。
    3、气栓： 部分造影剂有可能导致严重并发症——气栓。
  （六）技术评价 
    该造影总体来说方法简单、经济、安全，能准确判断输卵管通畅与否，缺点是监测的方法是二维超声的切面观，难以判断输卵管狭窄部位及狭窄程度。
                              第三节 静脉法多普勒增强造影
    （一） 造影剂
    有手振氟碳微泡、好声振微泡、Levovist、SonoVue等。
    （二）方法 
    先用二维超声观察病灶及周边情况，再用彩色多普勒血流图或彩色多普勒能量图观察病灶及周边组织血流情况，最后由左上肢浅表静脉快速注射适量微泡造影剂，随之用5ml生理盐水冲管。
    （三）观察指标
    主要观察微泡注射后病灶及周边组织血流增强情况、病灶内部增强血流的相对粗细、数目、分布特征、走行形态等。
    （四）临床应用
    1、附件肿块 
    静脉法多普勒增强造影有利于附件肿块的诊断与鉴别诊断。
    2、产后胎盘滞留 
    目前二维超声是胎盘滞留首选诊断方法，能够明确胎盘滞留，但由于缺乏胎盘血供方面信息，有一定的局限性。CDFI和CDPI由于在二维超声基础上增加了血流信息，因此有利于胎盘滞留诊断与鉴别诊断，但实际工作中仍存在不足。静脉法能量多普勒增强造影能弥补上述不足，对胎盘滞留诊断、鉴别诊断及治疗选择有一定临床意义
    3、宫外孕 
    应用静脉法多普勒增强造影能使部分常规血流图难以显示的滋养叶血流得以显示，有助于宫外孕的超声诊断，此外还有助于宫外孕出血性附件包块内绒毛组织的定位诊断。
    4、双胎输血综合征 
    Denbow对14例选择性双胎减胎治疗的病例进行研究，其中9例为单卵双胎，5例为双卵双胎，有6例单卵双胎为双胎输血综合症。方法为用细针穿刺一胎儿的肝内静脉，注入Levovist，观察另一胎儿血流增强情况，结果6例单卵双胎输血综合症中的4例造影后对侧胎儿血流增强，其余的胎儿未见增强。说明静脉法多普勒增强造影有助于双胎输血综合症的诊断。
                                    第四节 其他声学造影法
    （一） 经阴道超声阴道声学造影 
    主要用于常规经阴道超声宫颈外口显示不清的病例，阴道内注入生理盐水行声学造影后能将宫颈外口显示清晰，有利于宫颈外口病变的观察及宫颈长度的测量。
    （二） 经阴道超声正性造影剂声学造影
    可用于直肠阴道瘘的诊断。

微泡超声声学造影的临床应用

一、造影剂使用方法
    1、外周静脉注射：以前及目前最常用的方法。
    2、动脉注射：一般仅用于介入诊治过程中，对疾病诊断、介入治疗选择及评价有较大的应用价值。
    3、心腔注射：一般仅用于心脏手术或介入诊治过程中，较少应用。
    4、肺小动脉嵌顿注射：属淘汰方法，该法专为双氧水所设计，目的是达到左心、心肌声学造影效果。
    5、冠脉内注射：属动脉注射范畴，一般仅用于冠脉介入诊治过程中，对冠心病诊断、侧枝循环评估、介入治疗（化学消融术）选择及评价有应用价值。
    6、子宫内注射：常用方法，对输卵管通畅性判断及子宫腺肌症诊断有较大的应用价值。
    7、直肠内保留：属淘汰方法，该法专为双氧水所设计，副作用大。
    8、其它：如口服、窦道内注射、管道内注射、门静脉注射、介入治疗时局部注射等。
二、造影种类
    1、简史
    69年至80年，只有右心腔超声造影。
    八十年代，动脉超声声学造影、子宫输卵管超声造影的应用及左心腔超声造影、心肌超声造影的实验研究。
    九十年代后，左心腔超声造影、心肌超声造影、静脉法多普勒增强造影及静脉法谐波造影的应用。
    2、分类
    分两大类 ，心脏超声造影及心脏外超声造影。
    1）心脏超声造影：包括：①右心腔超声造影；②左心腔超声造影；③心肌超声造影。
    2）心脏外超声造影：包括：①静脉法多普勒增强造影；②静脉法谐波造影；③动脉超声声学造影；④直肠法门静脉超声造影；⑤子宫输卵管超声造影等。
三、超声造影技术的临床应用
    1、右心腔超声造影：①确定解剖结构；②检查心内血液分流；③观察静脉畸形引流、探测瓣膜关闭不全；④测定心腔内径及心壁厚度；⑤测定循环时间；⑥增强血流信号，以探测血流速度估算肺动脉压。
    2、左心腔超声造影：①确定解剖结构；②检查心内血液分流；③室壁运动分析及心功能测定；④测定心腔内径及心壁厚度；⑤测定循环时间；⑥探查左房血栓；⑦增强肺静脉、左心腔及冠脉血流信号，以利于左室舒张功能、瓣膜狭窄及关闭不全估测及冠脉血流探测。
    3、心肌超声造影：① 急性心肌梗塞时估测危险区心肌范围；②估测梗塞区部位、大小；③评价冠状动脉狭窄；④评价心肌血流灌注；⑤检测冠脉血流储备；⑥判断心梗后心肌存活；⑦估测冠脉侧支循环的建立；⑧评价介人治疗的疗效；⑨与负荷试验并用，提高对室壁节段性运动异常的检测准确性，提高对冬眠及顿抑心肌的检测能力。
    4、静脉法多普勒增强造影：①提高肿瘤超声诊断与鉴别诊断能力；②提高血管疾病及血管性病变超声诊断准确性。
    5、静脉法谐波造影：①提高肿瘤超声诊断与鉴别诊断能力；②提高血管疾病及血管性病变超声诊断准确性。
    6、动脉超声声学造影：①有利于实质脏器肿瘤诊断与鉴别诊断；②有利于介入治疗选择及评价。
    7、直肠法门静脉超声造影：属淘汰技术。
    8、子宫输卵管超声造影：评价输卵管通畅性及腺肌症诊断。